در حال بارگذاری ...

تأثیر کافئین بر مغز زودرس: یک مطالعه مشاهده ای(ISI)

دسته بندی ها:
نویسنده : amir chavosh تاریخ انتشار : 1399/04/16 تعداد بازدید : 45 مدت زمان مطالعه : 15 دقیقه

Laura M.L. Dix⁎, Frank van Bel, Willem Baerts, Petra M.A. Lemmers

Department of Neonatology, Wilhelmina Children's Hospital/University Medical Center, Utrecht, The Netherlands

زمينه و هدف: كافئين باعث بهبود رشد عصبي نوزادان زودرس مي شود.
این مطالعه به بررسی اثرات کافئین بر مغز نوزاد می پردازد. ما فرض کردیم که کافئین از طریق افزایش متابولیسم اکسیژن اثر محافظت نورونی دارد. با افزایش استخراج اکسیژن مغزی ، عملکرد الکتریکی و پرفیوژن منعکس می شود.

روش ها: نوزادان زودرس <32  هفته بارداری (GA) که دوز اولیه کافئین خود را (10 میلی گرم بر کیلوگرم) دریافت کردند. ده دقیقه پایش پایدار قبل ، حین و هر ساعت تا 6 ساعت پس از کافئین انجام شد. طیف سنجی مادون قرمز نزدیک، اکسیژن رسانی مغزی منطقه (2rScO) و استخراج (FTOE) را تحت نظر قرار داد.
دامنه الکتروانسفالوگرام (AEEG) حداقل ، متوسط ​​و حداکثر پایش را کنترل کرد.
میزان فعالیت گذرای خود به خود (SAT) و فاصله بین (SATs (ISI محاسبه شد. میانگین فشار خون شریانی (MABP) ، ضربان قلب (HR) و اشباع اکسیژن شریانی (SaO2) مورد بررسی قرار گرفت. 2pCO شریانی قبل و 4 ساعت پس از استفاده از کافئین جمع آوری شد. پرفیوژن مغز 1 ساعت قبل و 3 ساعت پس از مصرف کافئین توسط داپلر اندازه گیری شد که در آن شاخص مقاومت (RI) ، سرعت سیستولیک اوج (PSV) و سرعت دیاستولیک پایان (EDV) ، در شریان مغزی قدامی (ACA) و شریان کاروتید داخلی (ICA) ارزیابی شده است.
نتایج در میانگین ± انحراف معیار ارائه شد.

يافته ها: 34
نوزاد با ميانگين GA 28.8 ±2.1 در این مطالعه شرکت کردند. rScO2 به طور قابل توجهی از 11±  69 به 12 ±  63، یک ساعت پس از کافئین کاهش و در 6 ساعت (10 ±66) بهبود یافت. FTOE  به ترتیب  افزایش و  MABP و HR هم به طور قابل توجهی افزایش و PSV در ACA اندکی کاهش یافت. سایر متغیرهای داپلر ، پارامترهای AEEG و 2SaO تغییری نیافته بودند.

نتیجه گیری: کافئین میزان استخراج اکسیژن را افزایش و این یک اثر تحریک کننده (گذرا) بر متابولیسم مغز را نشان می دهد. با این حال ، هیچ تغییر قابل توجهی در پرفیوژن و فعالیت الکتریکی مغز مشاهده نشد.

3a1edd3d.jpg

کلید واژه ها:

کافئین، اکسیژن رسانی مغزی، طیف سنجی مادون قرمز نزدیک، الکتروانسفالوگرام، پرفیوژن مغزی.

1-مقدمه

آپنه زودرس (قطع موقت تنفس) (AOP) در نوزادان زودرس بسیار شایع است و شیوع بیشتری در سنین حاملگی پایین مشاهده می شود [1]. AOP  به عنوان ایست تنفسی حداقل 20 ثانیه یا کمتر از 20 ثانیه تعریف می شود و همراه با افت اشباع اکسیژن شریانی یا کندکاری قلب است.  AOP احتمالاً ناشی از عدم استقامت نسبی مرکز کنترل تنفس مرکزی است. علاوه بر اندازه گیری های کلی مانند حفظ ثبات دما و مدیریت راه هوایی ، متیل اکسانتین ها اغلب برای درمان AOP استفاده می شوند. کافئین به دلیل حاشیه ایمنی گسترده و شیوع کم عوارض جانبی ، بر متیل اکسانتین ارجح است [2]. این دارو از راههای مختلفی از جمله بهبود به تهویه دقیقه ای ، بهبود فعالیت دیافراگم و جلوگیری از افسردگی تنفسی هیپوکسیک ، باعث افزایش فشار هوا در تنفس می شود. [3] اثر کافئین در جلوگیری از AOP به طور گسترده ای نشان داده شده است [1]. علاوه بر فواید تنفسی ، کافئین نتیجه رشد عصبی را بهبود می بخشد. مطالعه "کافئین برای آپنه قبل از زایمان" (CAP) ، یک آزمایش کنترل شده تصادفی با مقایسه کافئین با پلاسبو (داروی کاذب یا بی اثر) در نوزادان با وزن بسیار کم است که تأثیر مثبت کافئین در رشد عصبی را نشان داده است [4]. در پیگیری 18 تا 21 ماهگی ، نوزادانی که تحت درمان با کافئین قرار گرفتند ، میزان بهبود بقا بدون ناتوانی عصبی ، با شیوع پایین فلج مغزی و تأخیر شناختی را نشان دادند. این نتایج در سنین بعدی کمتر واضح بود ، اگرچه نتیجه همچنان به نفع کافئین بود [5،6]. علاوه بر این ، کافئین با کاهش میزان اختلال هماهنگی رشدی همراه بود [7]. در حال حاضر این مرکز ، کافئین به عنوان کمک تنفسی به نوزادان متولد <32 هفته سن حاملگی (GA) که بعد از تولد در معرض لوله گذاری نیستند ، داده می شود. اگر کافئین خاصیت محافظت کننده عصبی دارد ، به طور بالقوه می تواند در سایر گروههای بیمار که در حال حاضر تحت درمان کافئین قرار نمی گیرند ، مانند نوزادان داخل رحمی یا نوزادانی که زودرس متولد شده اند بعد از 32 تا 37 هفته   GA مفید باشد . در این مطالعه اثرات کافئین بر اکسیژن رسانی مغزی ، پرفیوژن و فعالیت الکتریکی مغز در نوزادان زودرس متولد شده <32 هفته GA بررسی شده است. ما فرض کردیم که اثر مفید کافئین می تواند نتیجه افزایش متابولیسم اکسیژن مغز باشد.

2. بیماران و روش ها

2.1. بیماران

كودكان زودرس كه دارای GA كمتر از 32 هفته بودند و در بخش مراقبتهای ویژه نوزادان (NICU) بیمارستان كودكان ویلهلمینا اوترخت بین دسامبر 2015 و سپتامبر 2016 بستری شده و اولین مقدار 10 میلی گرم بر کیلوگرم كافئین پایه داخل وریدی را دریافت كردند ، واجد شرایط برای مطالعه حاضر شمرده می شدند. دو نشانگر در مرکز برای شروع کافئین درمانی عبارتند از: 1) حمایت تنفسی در نوزادانی که در هنگام بستری لوله گذاری نشده بودند و یا 2) پشتیبانی تنفسی در نوزادان لوله گذاری شده آماده برای خارج کردن لوله ای که قبلا وارد بدن شده است. اطلاعات مربوط به زنان و زايمان از پرونده بيمارستان ها بدست آمد. تصمیم گیری در مورد درمان توسط متخصص نوزاد انجام شد. ایندومتاسین پیشگیرانه در این مرکز تجویز نمی شود. کمیته اخلاق پزشکی دانشگاه اوترخت پروتکل مطالعه را تصویب کرد و از رضایت والدین خودداری کرد ، زیرا کافئین درمانی و همچنین پایش سیستم عصبی بع عنوان مراقبت بالینی استاندارد در این NICU هستند.

تأثیر کافئین بر مغز زودرس: یک مطالعه مشاهده ای(ISI)

2.2. جمع آوری داده ها

مراقبت کردن از سیستم عصبی در طول حداقل 72 ساعت اول پس از تولد برای کلیه نوزادانی که متولد زودرس <32 هفته GA در بیمارستان کودکان ویلهلمینا هستند ، یا در صورت لزوم مراقبت استاندارد طولانی تر در نظر گرفته می شود. این شامل مطالعات سونوگرافی جمجمه ، نظارت بر اکسیژن رسانی مغزی با طیف سنجی مادون قرمز نزدیک (NIRS) و ارزیابی فعالیت الکتریکی مغز با الکترونسفالوگرام دامنه دو کانال (AEEG) است. اشباع اکسیژن مغزی منطقه ای (2rScO) با طیف سنج مادون قرمز نزدیک INVOS (کوودین ، ​​مانسفیلد ، MA ایالات متحده) با سنسور بزرگسالان کوچک (بزرگسالان کوچک SomaSensor SAFB-SM ، Covidien ، Mansfield ، MA ، USA) مورد بررسی قرار گرفت. استخراج اکسیژن بافت کوچک (FTOE) با 2rScO و اشباع اکسیژن شریانی (SaO2) محاسبه شد: (2SaO ( rScO2-2. SaO فعالیت الکتریکی با یک مانیتور BrainZ aEEG ، (Natus  ،سیاتل ، WA ایالات متحده) مورد بررسی قرار گرفت. سیگنال EEG خام 265 هرتز برای محاسبه گذرا از فعالیت خود به خود (SAT) و طول فواصل بین SAT (ISI) استفاده شد. حداقل ، متوسط ​​و حداکثر دامنه در μV از سیگنال EEG یکپارچه دامنه (AEEG) به دست آمد. سونوگرافی جمجمه ای مکرر از جمله ارزیابی جریان داپلر و خونریزی داخل یا خارج از مغز طبق طبقه بندی Papile انجام شد. [10] پرفیوژن مغز با استفاده از پارامترهای جریان اوپلر سرعت اوج سیستولیک (PSV) ، سرعت دیاستولیک پایان (EDV) و شاخص مقاومت (RI) در شریان مغزی قدامی (ACA) و شریان کاروتید داخلی (ICA) قبل و بعد از کافئین بررسی شد. پارامترهای فیزیولوژیکی بر روی مانیتور بیمار ( 70IntelliVue mP ، Philips ، بهترین ، NL) مورد بررسی قرار گرفت و شامل 2SaO (٪) ، ضربان تنفس (RR ، با تنفس در دقیقه) ، فشار خون (MABP ، در mmHg) و ضربان قلب (HR ، در ضربان در دقیقه). 2pCO ((mmHg از آنالیزهای معمول گاز خون شریانی جمع آوری شد. pCO2 از آنالیز گاز خون باید اندکی قبل و طی 4 ساعت پس از مصرف کافئین گرفته می شد. داده های عصبی و پارامترهای فیزیولوژیکی همزمان با BedBase® (نرم افزار طراحی شده برای جمع آوری داده ها ، مرکز پزشکی دانشگاه اوترخت ، هلند) ضبط و با استفاده از SignalBase® (نرم افزار طراحی شده برای تجزیه و تحلیل داده ها ، مرکز پزشکی دانشگاه اوترخت ، هلند) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

2.3. تحلیل آماری

اطلاعات از پارامترهای عصبی و فیزیولوژیکی به صورت آینده نگر جمع آوری شد. ده دوره از داده های پایدار و نشانگر سیستم عصبی (پارامترهای NIRS و AEEG) و پارامترهای فیزیولوژیکی قبل از مصرف کافئین (پایه) ، در طول دوره تزریق 30 دقیقه و هر ساعت پس از مصرف کافئین تا 6 ساعت انتخاب شدند و این دوره ها برای تجزیه و تحلیل آماری استفاده شده است. مدت زمان 10 دقیقه هیچ اطلاعاتی با برش سرخرگ ، مانند تغییرات اساسی در سیگنالها بدون توضیح فیزیولوژیکی (به عنوان مثال> 30٪ تغییر در rScO2) ، یا تحریف همزمان در چندین سیگنال نشانگر رسیدگی را شامل نشد. داده های سونوگرافی جمجمه ای در نقاط زمانی مربوط به اندازه گیری های اولیه و تقریبا 3 ساعت پس از مصرف کافئین جمع آوری شد. داده های pCO2 در هنگام معیارهای ورود به زمان در دسترس قرار گرفت. معیارهای ورود به زمان تغییرات با گذشت زمان (در ساعت) با استفاده از تحلیل خطی مدل اثر مخلوط خطی ، یا آزمون t زوجی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. برای تجزیه و تحلیل آماری از SPSS (آمار IBM SPSS ویندوز 2012 نسخه 21 ، آرمونک ، نیویورک ، ایالات متحده) و Rstudio) RStudio Team 2015 Inc. ، بوستون ، MA ، ایالات متحده آمریکا) استفاده شد که ارزش p >0.05 معنی دار در نظر گرفته شد. تجزیه و تحلیل مدل اثر خطی مخلوط برای داده های از دست رفته و برای مقایسه چندین بیمار استفاده شد. نتایج به صورت میانگین (انحراف استاندارد) ارائه شده است.

3. نتایج

درمجموع ، 34 نوزاد زودرس در این مطالعه بین دسامبر 2015 و ژوئن 2016 قرار گرفتند که شامل نوزادانی با پایش عصبی یا سونوگرافی جمجمه قبل از مصرف کافئین بود. از این تعداد ، 32 نوزاد دارای اطلاعات عصبی بودند. 2 نوزاد بعد از تجویز کافئین، پایش عصبیشان انجام گرفت و 27 کودک سونوگرافی جمجمه ای را تکرار کردند. در 29 نوزاد اندازه گیری های مکرر 2pCO برای تجزیه و تحلیل در دسترس بود. همه 34 نوزاد، 10 میلی گرم / کیلوگرم کافئین پایه به صورت داخل وریدی دریافت کردند و 7 کودک جهت کمک تنفسی برای خارج کردن لوله از بدن،آماده شدند. گروه كل شامل تعداد پسر بیشتری نسبت به دختر بود. هیچ یک از نوزادان در طول دوره مطالعه مجاری شریانی همودینامیکی قابل توجهی نداشتند. تمام نوزادان دارای وزن تولد مناسب برای GA بودند. مشخصات بالینی در جدول 1 نشان داده شده است. پس از مصرف کافئین 2rScO کاهش و cFTOE به طور قابل توجهی افزایش یافته است ، با بازگشت جزئی به پایه 6 ساعت پس از مصرف کافئین که در شکل 1 نشان داده شده است. تجزیه و تحلیل اثر خطی معنی دار، تغییر در 2rScO و FTOE را با گذشت زمان نشان داد. علاوه بر این ، 2rScO و FTOE هر دو با GA در ارتباط بودند و تعامل بین GA و زمان پیدا شد ، که در آن افزایش GA منجر به افزایش rScO2 و کاهش مشابه در FTOE شد. HR و MABP هر دو پس از تجویز کافئین به طور قابل توجهی افزایش یافت. پارامترها و مقادیر p در جدول آنلاین 2 (مکمل آنلاین) نشان داده شده است. در 29 نوزاد با تجزیه و تحلیل مکرر گاز خون ، کاهش معنی داری در 2pCO به دنبال مصرف کافئین مشاهده شد (9/6 ± 66/48 میلی متر جیوه قبل ازمصرف،  7.6 ± 90/44 میلی متر جیوه پس از مصرف؛ .(p:0.02   RR و 2SaO به مرور زمان تغییر نکردند. فعالیت الکتریکی مغز تحت تأثیر مصرف کافئین قرار نگرفت. میزان SAT و ISI به طور معنی داری با GA در ارتباط بود ، با افزایش نرخ SAT  ، 0.33 / دقیقه در هفته(p < 0.001)   GA، و کاهش در طول ISI از 0.42 ثانیه در هر هفته GA  (p < 0.001). دامنه حداکثر ، متوسط ​​و حداقل با گذشت زمان پس از مصرف کافئین به طور قابل توجهی تغییر نکرد ، اما تمام موارد به طور قابل توجهی با GA در ارتباط بودند. با افزایش هر هفته GA ، دامنه حداکثر با 1.44 میکرو ولت افزایش یافت (p < 0.001)  ، دامنه میانگین با 0.63 میکرو ولت افزایش یافت (p:0.001)  و دامنه حداقل با 0.30 میکرو ولت افزایش یافت  .(p:0.006)  سونوگرافی جمجمه ای با ارزیابی جریان داپلر تقریباً 1 ساعت قبل و 3 ساعت پس از مصرف کافئین انجام شد که نتایج در جدول 3 نشان داده شده است. در ACA ، کاهش قابل توجهی در PSV و RI مشاهده شد ، در حالی که EDV به طور قابل توجهی تغییر نکرد. تغییری در متغیرهای اندازه گیری شده تویط داپلر در ICA پس از مصرف کافئین وجود ندارد. در n (٪) ، مگر در مواردی که مشخص شده باشد ، خونریزی محیطی یا داخل بطنی طبق طبقه بندی Papile انجام می شود [9]. CPAP: فشار مستمر راه هوایی مثبت ، HFO: نوسان فرکانس بالا ، SIMV: تهویه اجباری متناوب همزمان.

تأثیر کافئین بر مغز زودرس: یک مطالعه مشاهده ای(ISI)

4. بحث

به دنبال درمان کافئین در نوزادان نارس ، اکسیژن مغزی اشباع به طور موقت با افزایش استخراج اکسیژن کاهش می یابد ، که این امر احتمالاً به دلیل افزایش متابولیسم یا به دلیل کاهش اندک پرفیوژن است. با این حال ، به نظر می رسد فعالیت الکتریکی مغز بی تأثیر نیست.
کافئین با افزایش مصرف اکسیژن ، متابولیسم مغز را تحریک می کند و منجر به افزایش میزان اکسیژن می شود ، همانطور که با افزایش FTOE و کاهش rScO2 نشان داده شده است [11،12]. به دلیل ماهیت لیپوفیلیک (چربی دوستی) ، کافئین به سرعت در بدن پخش می شود و به راحتی موانع خونی مغز را پشت سر می گذارد [13،14]. اثرات تحریک کننده کافئین بر متابولیسم مغز با متضاد کردن آدنوزین مهارکننده عصبی مهاری با اتصال به گیرنده های آدنوزین A1 و A2a ایجاد می شود [12]. در راستای تحقیقات قبلی ، مطالعه ما نشان دهنده کاهش موقت اکسیژن رسانی مغزی پس از مصرف کافئین است [15،16]. در مطالعه تریسی و همکاران، اشباع اکسیژن مغزی از 67.7 درصد به 61.3 درصد، 1 ساعت پس از کافئین ، با بهبودی جزئی به 64.4 درصد، 4 ساعت پس از دریافت مقدار مورد نظر به طور قابل توجهی کاهش یافته است. FTOE افزایش مشابهی را نشان داد [16]. کاهش در اوج سرعت جریان خون سیستولیک در ACA ، یافته ای است که در مطالعات قبلی در مورد کافئین نیز گزارش شده است (18-16). در سایر شاخص های داپلر هیچ تغییری مشاهده نشد. پاسخ فیزیولوژیکی به افزایش متابولیسم مغزی افزایش در پرفیوژن مغز است [19]. این یک مکانیسم جبران کننده برای افزایش نیاز به اکسیژن است ، و نتیجه آن بازیابی بدون تغییر یا سریع rScO2 و FTOE است. با این حال ، چندین مطالعه دیگر نیز نتوانستند اثر کافئین بر جریان خون مغزی را نشان دهند [22-20]. فقدان افزایش پرفیوژن مغزی در پاسخ به افزایش استخراج اکسیژن مغزی می تواند در اثر انقباض عروق مغزی ایجاد شود. یا با اثر مستقیم انقباض عروقی به دلیل کافئین یا با متضاد کردن قطر عروق تنظیم شده با آدنوزین به وقوع بپیوندد [23]. هر دو مکانیسم ممکن است با کاهش کوچک اما قابل توجه از سرعت سیستولیک در ACA پشتیبانی شود ، که نشان دهنده تغییر در انطباق دیواره عروق شریانی است [24]. توضیح دیگر ممکن است مربوط به2pCO باشد که در رابطه با یک انقباض ناشی از مصرف کافئین است. [25]  از طرف دیگر ، کاهش اندک پرفیوژن ممکن است مقدم بر کاهش اکسیژن رسانی مغزی باشد. در نهایت ، افزایش فرکانس قلب و فشار شریانی نشان دهنده اثر تحریک کافئین بر عملکرد قلب ، می باشد [26]. به نظر می رسد که کافئین در برابر آسیب های مغزی ناشی از هیپوکسی (کاهش اکسیژن در بدن) از مدل های موش های نوزادی محافظت می کند. [27,28]  مشخص نیست که آیا این اثر به طور مستقیم توسط کافئین ایجاد شده یا توسط کاهش آپنه این اتفاق روی داده است. مطالعات دیگر افزایش دامنه و پیوستگی به دنبال دریافت کافئین را نشان می دهد که به منزله افزایش فعالیت قشر مغز است [29،30]. مطالعه حاضر هیچ تغییری در فعالیت الکتریکی مغز نشان نداد که با یافته های عادی AEEG تطابق دارد. این داده ها اطمینان خاطر داد که هیچ اثر مضری (در حرکت خون) بر اساس درمان کافئین رخ نداده است. محدودیت های متعددی برای این مطالعه اعمال می شود. جمعیت مورد مطالعه ما از یک گروه کوچک و نسبتاً ناهمگن تشکیل شده است. از آنجا که این یک مطالعه مشاهده ای است ، هیچ گروه کنترل  placebo  (داروی کاذب) دخیل نشده است. قبل از تجویز کافئین ، بیمار با اندازه گیری پایه به عنوان کنترل خود عمل کرده است. علاوه بر این ، هیچ نوزادی که قبلاً کافئین مصرف کرده بود ، در این مطالعه دخیل نشده است. غلظت سرم کافئین در طی این مطالعه به دلیل حاشیه ایمنی گسترده و تجربیات گسترده با دارو ، اندازه گیری نشد. میزان متابولیسم کافئین فرد ممکن است به دلیل عدم بلوغ آنزیم های کبدی در نوزادان زودرس متفاوت باشد و بنابراین مقدار مورد نظر استاندارد ممکن است دارای اثرات متغیر باشد [31]. عوارض جانبی گزارش شده از کافئین شامل افزایش سرعت ضربان قلب ، افزایش کاهش وزن ، تنفس سریع و فشار خون بالا است [32]. به نظر می رسد بروز افزایش سرعت ضربان قلب وابسته به مقدار مورد نظر است [33]. برای تخمین فعالیت الکتریکی دامنه ها ، از پارامترهای SAT و ISI aEEG استفاده کردیم. اگرچه این پارامترها امکان نظارت مستمر را در طول زمان فراهم می کنند ، اما یک روش محدود برای ارزیابی EEG است. سایر عوامل شناخته شده مؤثر بر جریان خون مغزی مانند انعقاد عروق مغزی ، زمان تسریع در PSV و شاخص های عملکرد قلبی مانند حجم سکته مغزی و برون ده قلبی در طرح این مطالعه قرار نگرفتند [24،26]. در نهایت ، نتایج ممکن است به یک اثر سنی بعد از تولد بستگی داشته باشد. با این حال بعید به نظر می رسد ، 2rScO با کاهش FTOE در طی 72 ساعت اول پس از تولد افزایش یابد [34].

5- نتیجه گیری

کافئین با افزایش در استخراج اکسیژن ، که می تواند ناشی از افزایش متابولیسم مغزی باشد ، باعث کاهش چشمگیر در اکسیژن رسانی مغزی می شود. با این حال ، کاهش جریان خون مغزی نمی تواند مستثنا از این امر باشد. به نظر می رسد فعالیت مغز بی تأثیر است. اطلاعات تکمیلی این مقاله را می توانید به صورت آنلاین مشاهده کنید: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2018.03.008

اختصارات: 95٪ CI ، 95٪ فاصله اطمینان؛ aEEG ، الکتروانسفالوگرام دامنه یکپارچه ؛ AOP ، آپنه پیش از زایمان ؛ FTOE ، استخراج اکسیژن بافت کوچک؛ MABP ، میانگین فشار خون شریانی؛ 2rScO ، اشباع اکسیژن مغزی منطقه ای. SAT ، فعالیت خود به خودی گذرا؛ 2SaO ، اشباع اکسیژن شریانی.

تأثیر کافئین بر مغز زودرس: یک مطالعه مشاهده ای(ISI)

 

این مقاله مقاله ISI می­باشد وتنها جنبه علمی دارد.

 

مترجم و ویراستار:

تیم محتواسازی زیب اندام

تگ ها

زیب اندام
تناسب اندام
مربی
مربی انلاین
zibandam
coach online
مغز
کافئین
مقاله علمی
مقاله انگیزشی
مقاله ورزشی
درس
درس خواندن

دیدگاه ها

ارسال دیدگاه

مقالات مرتبط